药物结构优化——设计策略和经验规则 pdf epub mobi txt 电子书 下载 2025

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盛春泉，李剑 著

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• 药物化学
• 药物设计
• 结构优化
• 构效关系
• 药物发现
• 计算机辅助药物设计
• 经验法则
• 药物研发
• 分子建模
• 药物合成

出版社： 化学工业出版社

ISBN：9787122302397

版次：1

商品编码：12272877

包装：精装

开本：16开

出版时间：2018-01-01

用纸：胶版纸

页数：329

字数：403000

正文语种：中文

编辑推荐

适读人群 ：本书适合从事新药研发的科研人员和本科生与研究生。
　　新药研发主要有两种策略：一是针对新靶点研发类药物；二是在类药物的基础上进行结构优化，研发在药效、药代或者毒理性质等方面有改进的模仿型药物）。研制模仿性药物是我国现阶段新药创制的主流模式。然而，目前国内外还没有一本系统介绍药物结构优化的著作。
　　本书以药物结构优化研究中的设计策略和经验性规则为核心，结合代表性的新药研究案例，系统介绍了原理、方法、技术和应用。可直接用于指导原创新药先导化合物的结构优化，对于研制原创性药物也同样具有很好的参考价值。本书的特点主要有：
　　本书的特点主要有：
　　（1）作者团队具有较高的学术水平和新药研发经验 上海第二军医大学药学院教授盛春泉和华东理工大学药学院教授李剑，两位作者均承担过国家“重大新药创制”等多项国家科研项目，并发表了大量的研究论文和邀请综述，均具有丰富的新药创制经验。本书大量的新药研究案例和经验规则来源于作者本人的学术成果。
　　（2）内容系统全面 是di一本以“药物结构优化”为切入点的学术著作，从药物分子的微观结构和宏观性质入手，系统介绍了结构优化基本策略和药物理化性质经验规则。
　　（3）兼具学术前沿性和实用性 注重引入文献中的新技术和新案例，反映了本领域的学术前沿。新药研发案例注重代表性和新颖性，很多案例选自药物化学重要期刊《Journal of Medicinal Chemistry》的新文献。另外，本书反映了我国在药物结构优化方面的研究成果。
　　（4）系统、新颖的经验规则总结 药物理化性质是否合理是决定新药能否上市的重要因素，本书收集了目前的上市药物库来进行药物理化性质的分析，并首次对上市药物中熔点、代表性官能团分布比例等理化性质进行了统计分析，首次比较了开发失败药物和成功上市药物之间理化性质的差异。
　　
　　3.2 骨架跃迁的设计步骤
　　3.2.1 明确骨架跃迁设计的目的
　　 在进行骨架跃迁设计之前，首先要明确所需达到的目标，这样才能选择合适的骨架进行分子设计和化学合成。骨架跃迁设计主要目标如下：
　　①增强与受体相互作用：在某些情况下，分子骨架本身可以和受体形成相互作用，这样通过改变骨架来增强与受体的亲和力。例如，扩大骨架的环系可以和受体形成更强的疏水和范德华相互作用；改变骨架环系中杂原子的位置或引入新的杂原子可以和受体形成更强的氢键相互作用；将柔性骨架用更为刚性的骨架替换也会改善与受体的亲和力。
　　②调节理化性质和改善药代动力学性能：如需增强水溶性，可将亲脂性骨架用极性骨架替换；反之，如需增强脂溶性，可极将性骨架用亲脂性骨架替换。在调节骨架理化性质的同时能够改善整个分子的药代动力学性能。
　　③增强代谢稳定性：某些骨架（例如氨基噻唑）在体内代谢稳定性差，可用代谢稳定强的骨架替换。如果代谢产物研究能够证实骨架结构上的代谢敏感位点，可以设计相应的骨架将该位点阻断。
　　④降低毒副作用：有些骨架具有潜在毒性，例如某些含氮杂环可以和肝脏细胞色素P450酶系结合从而造成毒副作用，因此在设计时应尽量选用潜在毒性低、成药性强的骨架。
　　⑤形成新的知识产权：在一般情况下，药品专利对药物取代基和侧链都会有详尽的保护，形成新专利的空间比较小。对骨架进行合理改变往往能够形成新的结构类型，突破专利保护，获得新的知识产权。
　　3.2.2 骨架跃迁设计
　　 改变骨架环系中杂原子的位置和数量，改变骨架环系的大小和数目，会对生物活性和药代动力学性质产生重要影响。在靶标明确的情况下，采用X-射线单晶衍射、分子对接和分子对动力学等手段研究骨架与作用靶点的相互作用对指导骨架跃迁设计具有重要作用。基于靶标结构合理设计分子骨架往往具有更高的效率和成功率。
　　3.2.3 合成可行性评估
　　 骨架变化后会引起合成路线的变动，应通过SciFinder（https://scifinder.cas.org）和Reaxys（www.reaxys.com）等数据库进行细致检索，确定合适的合成方法。在系列骨架合成中，可能制备每一种骨架都需要有不同的合成方法，因此骨架跃迁研究需进行较多的化学合成工作。因此，应该避免设计过于复杂的分子骨架，一个合成简便，易于衍生化的骨架有助于深入开展构效关系研究。
　　3.2.4 骨架的确定
　　 在骨架优选中，首先应该保持取代基不变，并进行生物活性筛选评价，总结构效关系，再根据设计目的优选出的骨架进入下一轮的优化。
　　3.2.5 骨架上取代基的进一步优化
　　 根据文献报道的研究实例，骨架变化后会引起构效关系的改变，原先先导化合物中的取代基并不一定是的。因此，在确定骨架后，应进一步优化取代基，寻找化合物。
　　3.3药物中常见的骨架结构
　　 应用骨架跃迁方法开展药物结构优化研究，首先需要了解常见的药物骨架结构。笔者根据《药物化学》第7版教材（尤启冬主编，人民卫生出版社）和2003-2012年新上市的药物，对药物分子中常见的骨架结构进行了总结（表3-1）。这些骨架来源于上市药物，具有较好的成药性能，可在药物设计中进行参考。

内容简介

　　本书以药物结构优化研究中的设计策略和经验性规则为核心，结合代表性的新药研究案例，系统论述药物结构优化的原理、方法、技术和应用案例。第一部分概述简要介绍了新药创制的一般过程，药物结构优化的主要任务和总体方法策略，以及药物结构优化过程中的方法参数；第二部分为药物结构优化的设计策略，以大量研究案例深入阐述了基团替换、骨架跃迁、 基团添加、结构简化、分子杂交、构象限制等设计策略；第三部分为理化性质经验规则，系统介绍了全球上市小分子及中止药物数据库构建、熔点规则、分子量规则、脂水分配系数规则、酸碱解离常数（pKa）规则、芳香环/非芳香环数目分布规则、14种常见官能团分布规则、非碳氢原子数在非氢总原子数的占比率（R值）规则、不同理化性质之间的关联。后，附有作者统计的目前较全面的上市药物理化性质数据的统计表。

作者简介

盛春泉，药物化学博士，第二军医大学药学院副院长、教授、博士生导师，国家重点学科药物化学教研室主任。国家杰出青年科学基金获得者，教育部青年“长江学者”、科技部“中青年科技创新领军人才”、科技部“863青年科学家”、上海市“曙光学者”、上海市“青年科技英才”、上海市“青年科技启明星”等。研究方向为化学治疗新药发现和开发，主持国家自然科学基金、国家科技重大专项、国家863项目等10余项基金课题，研发化药1.1类抗真菌创新药物艾迪康唑完成III期临床。作为主要发明人获得国家发明专利授权30余项。获得国家科技进步二等奖（2015年，排名第5）、中国药学会施维雅青年药物化学家奖、明治乳业生命科学奖、等10余项奖励。

李剑， 华东理工大学药学院党委书记、教授、博士生导师。国家youxiu青年科学基金获得者，国家药典委员会委员，国家药品审评专家，《现代药物与临床》编委，《药学学报》青年编委。教育部新世纪youxiu人才、上海市曙光学者、上海市科技启明星。曾获药明康德生命化学研究奖，华夏医学科技奖二等奖，江苏省科学技术三等奖，上海市青年五四奖章、中国药学会-施维雅青年药物化学奖、中国药学会-赛诺菲青年生物药物奖等荣誉称号。一直致力于老药二次开发研究，系统发现和研究了10余种老药的新用途。发表论文110余篇，申请专利48项，授权17项，3项专利实现技术转让。

内页插图

精彩书评

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目录

第一部分 药物结构优化概论 001
第1章 概述 003
1.1 新药研究和开发的基本流程 003
1.2 新药研究和开发的关键环节 004
1.2.1 靶标的发现、确证和选择 004
1.2.2 生物学评价模型的建立与选择 005
1.2.3 先导化合物的发现 006
1.2.4 先导化合物的优化 007
1.3 药物（先导化合物）结构优化的方法和策略 007
1.3.1 药物结构优化的主要任务 007
1.3.2 药物结构优化的总体策略 008
1.4 药物结构优化过程中的评价参数 010
1.4.1 生物活性 010
1.4.2 理化性质 010
1.4.3 药代动力学性质 010
1.4.4 毒理学性质 011
1.4.5 评估类药性的其他参数 011
参考文献 012

第二部分 药物结构优化的设计策略 015
第2章 基团替换策略 017
2.1 基团替换的基本原理和方法 017
2.1.1 结合基团的替换 017
2.1.2 结合基团位置的变化 018
2.1.3 结合基团电子性质的变化 019
2.2 基团替换的重要方法：生物电子等排 020
2.2.1 生物电子等排的基本概念和发展历程 020
2.2.2 生物电子等排的设计策略 021
2.2.3 生物电子等排体的分类 022
2.3 经典的基团替换方法与研究案例 023
2.3.1 氢原子的生物电子等排替换方法 023
2.3.2 碳原子和烷基的生物电子等排替换方法 027
2.3.3 羟基的生物电子等排体 034
2.3.4 杂原子（氧、氮、硫）的替换 036
2.3.5 羰基的替换方法 037
2.3.6 叔胺和季铵盐的替换方法 037
2.4 非经典的基团替换方法与研究案例 038
2.4.1 羟基 038
2.4.2 羰基 042
2.4.3 羧基 044
2.4.4 氨基酸 049
2.4.5 酰胺和酯 050
2.4.6 羟肟酸 055
2.4.7 脲和硫脲 056
2.4.8 胍和脒类 058
2.4.9 硝基 060
2.4.10 醚和砜 062
2.4.11 磷酸（酯）和焦磷酸（酯） 062
2.4.12 氧杂环丁烷 065
2.5 环状基团替换方法 069
2.5.1 苯环/杂环和杂环/杂环之间的替换 069
2.5.2 环烷基替换芳环 073
参考文献 076
第3章 骨架跃迁策略 082
3.1 骨架跃迁的定义 083
3.2 骨架跃迁的设计步骤 084
3.2.1 明确骨架跃迁设计的目的 084
3.2.2 骨架跃迁设计 084
3.2.3 合成可行性评估 085
3.2.4 最优骨架的确定 085
3.2.5 骨架上取代基的进一步优化 085
3.3 药物中常见的骨架结构 085
3.4 优势骨架 99
3.5 杂环作为药物骨架 102
3.5.1 杂环成氢键能力与结构优化 103
3.5.2 杂环与金属离子配位结合 105
3.5.3 杂环在C—H键弱相互作用中的应用 106
3.5.4 杂环的吸电子性质及其应用 110
3.6 骨架跃迁方法分类 111
3.6.1 杂环的替换 112
3.6.2 环的打开和关闭 112
3.6.3 基于拓扑形状的跃迁 113
3.7 基于计算的骨架跃迁方法 114
3.7.1 基于相似性搜索的骨架跃迁方法 114
3.7.2 基于药效团匹配的骨架跃迁方法 115
3.7.3 基于三维构象匹配的骨架跃迁方法 115
3.8 骨架跃迁在结构优化中的应用实例 117
3.8.1 骨架跃迁提高生物活性 117
3.8.2 骨架跃迁克服耐药性 118
3.8.3 骨架跃迁提高选择性和降低毒副作用 119
3.8.4 骨架跃迁改善药代动力学性能 122
3.8.5 骨架跃迁突破专利保护 126
参考文献 135
第4章 基团添加策略 139
4.1 基团添加方法 139
4.1.1 基团添加的方法：延伸或拼接 140
4.1.2 基团添加需要注意的问题 140
4.2 基团添加在结构优化中的应用 141
4.2.1 三唑类抗真菌药物的结构优化 141
4.2.2 雄激素受体调节剂的结构优化 146
4.2.3 CCR3受体拮抗剂的结构优化 148
4.2.4 结核分枝杆菌蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制剂的结构优化 148
4.3 基团添加后引起分子结合模式改变 149
4.3.1 PLK4抑制剂的结构优化 149
4.3.2 STAT3抑制剂的结构优化 150
4.3.3 葡萄糖激酶活化剂和葡萄糖激酶调控蛋白抑制剂的结构优化 151
4.4 基于片段的药物设计 153
4.4.1 活性片段分子的发现 154
4.4.2 活性片段分子的优化 155
参考文献 159
第5章 结构简化策略 162
5.1 天然产物的结构简化 163
5.1.1 吗啡的结构简化 163
5.1.2 曲林菌素的结构简化：地伐西匹的研发 165
5.1.3 五味子丙素的结构简化：抗乙肝药物双环醇的研发 166
5.1.4 ISP-1的结构简化：芬戈莫德的研发 166
5.1.5 星孢菌素的结构简化：因扎妥雷的研发 167
5.1.6 古抑菌素A的结构简化：伏立诺他的研发 168
5.1.7 曲贝替定的结构简化 168
5.1.8 刺桐生物碱的结构简化 169
5.1.9 鬼臼毒素的结构简化 170
5.1.10 利用多组分反应简化抗肿瘤生物碱 170
5.1.11 chaetocin的结构简化 172
5.1.12 largazole的结构简化 173
5.1.13 天然产物sampangine的结构简化：发现全新结构类型的抗耐药真菌感染先导化合物 174
5.2 超复杂天然产物的结构简化 175
5.2.1 复杂天然产物halichondrin B的结构简化：抗肿瘤新药艾日布林的研发 175
5.3 小分子药物的结构简化 178
5.3.1 通过药物化学结构优化和简化发现达拉非尼 178
5.3.2 通过药物化学结构优化和简化发现托伐替尼 181
参考文献 183
第6章 分子杂交策略 186
6.1 分子杂交的概念 186
6.2 分子杂交的分类 187
6.2.1 基于配体的分子杂交 187
6.2.2 基于受体的分子杂交 189
6.3 分子杂交在药物结构优化中的应用实例 191
6.3.1 Nocaine与莫达非尼分子杂交设计选择性单胺转运蛋白抑制剂 191
6.3.2 基于结构的分子杂交设计发现高效选择性CK2抑制剂 192
6.3.3 新型MCH1受体拮抗剂的分子杂交设计 193
6.3.4 基于结构的分子杂交构建新型吲唑类HIV非核苷逆转录酶抑制剂 193
6.3.5 通过分子杂交构建新型抗利什曼原虫药物 195
6.3.6 分子杂交设计新型组胺H3受体激动剂 196
6.3.7 分子杂交设计有丝分裂激酶Nek2选择性抑制剂 197
6.3.8 新型抗肺结核分枝杆菌药物的分子杂交设计 199
6.3.9 由天然产物启发，发现新型喹唑啉酮杂交体作为有效的抗利什曼原虫药物 200
6.3.10 杂交策略用于发现一种高抗氧化活性的化合物 202
6.3.11 基于belactosin衍生物和硼替佐米的分子杂交设计发现高活性的蛋白酶体抑制剂 202
6.3.12 分子杂交设计具有广谱抗流感活性的PA-PB1相互作用小分子抑制剂 204
6.3.13 分子杂交设计全新广谱抗癫痫化合物 205
6.3.14 利用分子杂交设计克服“门卫”残基T338M耐药突变的酪氨酸激酶cSrc抑制剂 205
6.3.15 基于4-氨基喹啉和三苯甲基咪唑药效团分子杂交设计新型抗疟药物 207
参考文献 208
第7章 构象限制策略 211
7.1 构象限制的理论基础 212
7.2 构象分析方法 213
7.3 构象限制与生物利用度 213
7.4 肽模拟物 214
7.5 甲基在构象限制中的作用 216
7.6 二面角的优化 217
7.7 环丙基在构象限制中的作用 218
7.7.1 基于环丙基优化H3/H4受体配体 218
7.7.2 基于环丙基构象限制优化 唑烷酮类抗菌药 220
7.7.3 基于环丙基构象限制优化BACE-1抑制剂 220
7.8 成环在构象限制中的应用 221
7.8.1 A1腺苷受体调节剂的构象限制设计 222
7.8.2 BACE-1抑制剂的构象限制设计 223
7.9 构象限制在提高药物作用选择性中的应用 224
7.9.1 通过侧链构象限制设计内皮素受体B选择性拮抗剂 224
7.9.2 基于成环构象限制设计发现高选择性EGFRT790M突变体抑制剂 224
参考文献 225

第三部分 药物理化性质经验规则 229
第8章 全球上市小分子及中止药物数据库构建 233
8.1 全球上市小分子药物数据库构建 233
8.1.1 上市小分子药物来源及数据库构建过程 233
8.1.2 全球上市药物LDD数据库分类 235
8.2 全球中止药物数据库构建 235
8.2.1 药物来源及数据库构建过程 235
8.2.2 近二十年中止药物数据库分类 236
参考文献 237
第9章 熔点经验规则 238
9.1 引言 238
9.2 上市小分子药物熔点规则统计分析 239
9.2.1 全集药物 239
9.2.2 口服药物 240
9.2.3 CNS药物和非CNS药物 241
9.2.4 心血管、抗感染、抗肿瘤三类常见疾病治疗药物 243
9.2.5 不同集合药物熔点分布规则对比分析 246
9.3 上市药物和中止药物的熔点对比分析 247
9.4 小结 249
9.5 熔点经验规则 250
参考文献 250
第10章 分子量经验规则 251
10.1 引言 251
10.2 文献已报道的分子量经验规则 251
10.2.1 Lipinski五规则 251
10.2.2 类先导三规则 252
10.2.3 其他非典型分子量规则研究 253
10.2.4 CNS药物分子量规则 255
10.2.5 上市药物与处于临床不同发展阶段及中止药物分子量差异 255
10.3 LDD上市药物库分子量经验规则分析 257
10.3.1 全集药物 258
10.3.2 口服药物 258
10.3.3 CNS药物 259
10.3.4 心血管、抗感染、抗肿瘤三类常见药物 260
10.4 上市药物和中止药物的分子量对比分析 262
10.5 小结 264
10.6 分子量经验规则 265
参考文献 265
第11章 脂水分配系数（lgP）经验规则 266
11.1 引言 266
11.2 文献已报道的lgP经验规则 267
11.3 LDD上市药物库lgP经验规则分析 268
11.3.1 全集药物 268
11.3.2 口服药物 269
11.3.3 CNS药物 270
11.3.4 心血管药物 270
11.3.5 抗感染药物 271
11.3.6 抗肿瘤药物 272
11.4 小结 273
11.5 lgP经验规则 273
参考文献 274
第12章 酸碱解离常数（pKa）经验规则 275
12.1 引言 275
12.2 文献已报道的pKa经验规则 276
12.3 LDD上市药物库pKa经验规则分析 277
12.3.1 全集药物 277
12.3.2 口服药物 277
12.3.3 CNS药物 278
12.3.4 心血管药物 279
12.3.5 抗感染药物和抗肿瘤药物 279
12.4 小结 280
12.5 pKa经验规则 281
参考文献 281
第13章 氢键受体和供体（HBA和HBD）经验规则 282
13.1 引言 282
13.2 文献已报道的HBA/HBD数目经验规则 283
13.3 LDD上市药物库HBD/HBA经验规则分析 284
13.3.1 全集药物 284
13.3.2 口服药物 286
13.3.3 CNS药物 287
13.3.4 心血管药物 288
13.3.5 抗感染药物 289
13.3.6 抗肿瘤药物 291
13.4 小结 292
13.5 HBA/HBD经验规则 293
参考文献 293
第14章 芳香环和非芳香环数目经验规则 295
14.1 引言 295
14.2 文献已报道的环系结构经验规则 296
14.3 LDD上市药物库芳香环/非芳香环数目经验规则分析 297
14.4 小结 301
14.5 芳香环/非芳香环数目经验规则 302
参考文献 303
第15章 14种常见官能团经验规则 304
15.1 引言 304
15.2 文献已报道的官能团经验规则 305
15.3 LDD上市药物库官能团经验规则分析 305
15.3.1 按集合分类统计分析 306
15.3.2 按官能团分类统计分析 310
15.4 小结 313
15.5 官能团经验规则 314
参考文献 315
第16章 非碳氢原子数占非氢原子数比率（R值）经验规则 316
16.1 引言 316
16.2 文献已报道的药物分子元素组成经验规则 317
16.3 LDD上市药物库R值经验规则分析 317
16.3.1 全集药物 317
16.3.2 口服药物 318
16.3.3 CNS药物 319
16.3.4 心血管药物 320
16.3.5 抗感染药物 320
16.3.6 抗肿瘤药物 321
16.4 小结 322
16.5 R值经验规则 323
参考文献 323

索引 324

精彩书摘

药物化学结构通常包括环结构（ring system）、连接子（linker）和侧链（side Chain）三个部分1。骨架（scaffold或者framework）是指环结构和连接子的连续性组合。在图3-1所示分子结构中，苯环、异噁唑和吗啉为环结构，四个环结构之间的连接键为连接子，环结构上的异丙基、羟基和酰氨基为侧链。环结构和侧链的组合，即4-(4-(5-苯基异噁唑-4-基)苄基)吗啉，即为该分子的骨架。骨架的表示方式分为分子骨架（molecular framework，又称为Murcko framework）和图形骨架两种（graph framework）。分子骨架是指将分子结构中非环结构删除后（不包括环之间的连接键）的剩余部分，也就是上述的环结构和侧链的组合。图形骨架则是对分子骨架的抽象表述，将分子骨架的原子类型和化学价键信息去除后即得到图形骨架（图3-1）。分子骨架是骨架的直观显示，而图形骨架在药物设计算法中有广泛应用。
骨架分为结构性骨架（structural scaffold）和功能性骨架（functional scaffold）两类。药物分子也可以看作由结构性骨架和药效团组成，结构性骨架对药效团起到支撑的作用，使其处于合适的位置并和受体形成相互作用。在某些情况下，骨架本身也可以和受体形成相互作用，这样就成为功能性骨架。
分子骨架是化合物（药品）专利的核心部分，化合物专利一般都是围绕一个分子骨架来进行权利保护。图3-2列举了默克和辉瑞公司申请的两份化合物专利，可以发现它们都是基于某一个分子骨架进行取代基的保护。因此，骨架可以说是一个生物活性分子结构中具有创新性的部分。对于目前大多数的药品专利来说，取代基的保护一般都非常详尽，很难从中找到突破。而如果能够设计得到新颖的分子骨架，则能够有效规避专利保护，形成具有自主知识产权的新化学实体。
3.1骨架跃迁的定义
在药物结构优化中，有时对取代基或侧链进行修饰即能达到预期目标，而在有些情况下则需要对骨架进行改变。对药物骨架进行改变的设计方法称为“骨架跃迁”或“骨架迁越”（scaffold hopping，scaffold morphing）。
骨架跃迁在药物结构优化，尤其是在“Me Too”药物研究中，有着悠久的历史。但是，其概念早于1999年由瑞士苏黎世联邦理工学院Gisbert Schneider教授提出，即“发现分子骨架有明显差异但功能相似的分子结构” 2。 Schneider 等提出骨架跃迁概念后，以T-型钙离子通道拮抗剂的发现为例（图3-3），阐述了骨架跃迁的内涵。以米贝地尔（mibefradil，3-1，IC50 = 1.7 μmol/L）为提问结构，采用基于拓扑形状的药效团虚拟筛选技术CATS（chemically advanced template search）搜索了罗氏公司的内部化合物库，发现了clopimozid（3-2）具有更强的T-型钙离子通道抑制活性（IC50 < 1 μmol/L）。米贝地尔和clopimozid虽然具有相似的生物活性，但是其分子骨架存在较大的差异。

前言/序言

随着社会经济的发展和人类文明的进步，人们对健康的需求和标准越来越高。在此背景下，研发创新药物对满足人民群众基本用药需求和培育发展医药产业具有重要意义。然而，新药研发是一项周期漫长、高难度、高投入、高风险、高回报的过程。新药研发主要有两种策略：一是针对新靶点研发类（First-in-Class）药物；二是在类药物的基础上进行结构优化，研发在药效学、药代动力学或者毒理学性质等方面有改进的模仿型药物（“Me-too”和“Me-better”类药物）。我国新药研发基础比较薄弱，模仿型药物的研究和开发是我国现阶段提升新药创制水平，加速新药产品研发的快速途径。近几年在国家“重大新药创制”科技重大专项的支持和推动下，我国新药研发取得了快速的发展，埃克替尼、西达苯胺、阿帕替尼等具有自主知识产权的模仿型药物相继上市。
药物结构优化是研制模仿型药物的核心环节，不仅要获得新的知识产权，而且还要在某些方面优于原药，这就需要研究人员具有扎实全面的知识，高超的药物设计技巧和丰富的研究经验。此外，药物结构优化相关的方法、技术和规则同样也适用于原创型新药先导化合物的优化，对于研制原创性药物也同样具有重要意义。笔者长期在一线从事新药创制的基础研究和产品研发，在研究过程中深刻体会到药物（先导化合物）结构优化经历了从盲目到自觉、从偶然到必然、从幸运发现到科学设计的一个漫长的发展历程，其中积累了极其丰富的知识和经验，因此产生了对此进行系统总结和科学分析的想法。经过三年的努力，本书以药物结构优化研究中的设计策略和经验性规则为核心，结合代表性的新药研究案例，系统论述药物结构优化的原理、方法、技术和应用。
本书从药物分子的微观结构和宏观性质入手，系统介绍了药物结构优化的分子设计策略和药物理化性质的经验规则。虽然部分方法和技术在其他专著中也有所涉及，但本书更加侧重于各项方法技术在药物结构优化中的实际应用。新药研发案例注重代表性和新颖性，很多案例选自药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》的新文献。另外，本书也引入了国内药物化学家的新研究成果，反映了我国在药物结构优化领域的新进展。本书同时也体现了作者本人对本领域的理解领悟和研究成果。鉴于在药物开发过程中，由于候选药物类药性差而导致的药物开发失败概率占比很高，本书全面构建了迄今大的上市小分子药物理化性质数据库，并对多种理化性质进行深入分析和规律归纳，尤其是一些尚未见文献归纳的理化性质规律，比如熔点性质和特殊官能团分布等。这样可在新药研究的早期阶段用于指导遴选、设计、优化先导化合物和候选药物，增加新药研发的成功率。
本书内容分为三大部分。第一部分为药物结构优化概论，简要介绍了新药创制的一般过程，药物结构优化的主要任务和总体方法策略，以及药物结构优化过程中的方法参数；第二部分为药物结构优化的设计策略，以大量研究案例深入阐述了基团替换、骨架跃迁、基团添加、结构简化、分子杂交、构象限制等设计策略；第三部分为药物理化性质经验规则，系统介绍了全球上市小分子及中止药物数据库构建、熔点规则、分子量规则、脂水分配系数（lgP）规则、酸碱解离常数（pKa）规则、氢键受体和供体（HBA和HBD）规则、芳香环和非芳香环数目分布规则、14种常见官能团分布规则、非碳氢原子数占非氢原子数比率（R 值）规则、不同理化性质之间的关联。盛春泉撰写了第一部分和第二部分，李剑撰写了第三部分。
本书希望为进一步提升我国新药创制的研究水平和效率，推动医药企业增强自主研发能力和产业竞争力做些微小贡献，希望为从事新药研发的科研人员和在读学生提供一本具有一定参考价值的学术专著和工具书。鉴于作者水平有限，不当与疏漏之处在所难免，敬请同行批评指正。

盛春泉，李剑
2017年10月

药物的呼吸：从分子蓝图到临床治愈的旅程 药物，是人类对抗疾病、延长生命、提升生活品质的伟大结晶。它们并非凭空出现，而是科学家们穷尽智慧，在浩瀚的分子海洋中精心雕琢的艺术品。这本书，将带领您深入探索药物从最初的构思到最终问世的曲折而迷人的旅程，揭示那些隐藏在分子结构背后的设计艺术与科学智慧。 第一章：生命之谜与疾病之痛——药物研发的起点 疾病，是生命进程中令人痛苦的扰动。无论是突如其来的感染，还是悄无声息的老化，它们都指向了生命系统中某些关键环节的失衡。本书将从疾病的本质出发，探讨其在分子层面发生的机制。我们将深入理解细胞信号传导、基因调控、蛋白质功能异常等微观世界，是如何在宏观上表现为各种病症的。 细胞的语言： 深入剖析细胞内外错综复杂的信号网络，理解信号分子如何传递信息，指令细胞的生长、分化、死亡。疾病往往源于信号传递的“误解”或“沉默”。 基因的密码： 探索基因在疾病发生发展中的关键作用。从基因突变到基因表达异常，我们将了解遗传因素如何潜移默化地影响我们的健康。 蛋白质的舞者： 揭示蛋白质在生命活动中的核心地位，酶的催化、受体的识别、通道的运输，每一个生理过程都离不开蛋白质的精准运作。当蛋白质“跳错了舞步”，疾病便随之而来。 疾病的分子指纹： 学习如何识别疾病在分子层面的独特标记，为后续的药物设计提供明确的目标。理解不同的疾病，例如癌症、心血管疾病、神经退行性疾病，在分子层面的具体表现。 第二章：分子的大观园——药物靶点的发现与选择 一旦我们理解了疾病的分子根源，下一步便是寻找能够干预这些病理过程的“钥匙”——药物靶点。这些靶点通常是与疾病发生密切相关的蛋白质、核酸或其他生物分子。靶点的选择，直接关系到药物的疗效和安全性，是药物研发过程中至关重要的一步。 从宏观到微观： 探讨如何通过临床观察、流行病学研究，以及高通量筛选等技术，逐步锁定与疾病相关的生物学通路和分子。 “英雄”的诞生： 详细介绍识别和验证潜在药物靶点的各种方法，包括基因组学、蛋白质组学、代谢组学等“组学”技术，以及细胞模型、动物模型等生物学工具。 命中注定： 深入分析选择药物靶点时需要考量的因素，例如靶点的特异性、可及性、在正常生理功能中的作用等，以期找到既能有效治疗疾病，又对人体副作用最小的靶点。 “对症下药”的科学： 举例说明不同疾病领域的典型药物靶点，例如激酶抑制剂用于癌症治疗，受体激动剂/拮抗剂用于心血管疾病等。 第三章：分子的炼金术——药物分子的设计原则 找到靶点之后，我们便要开始“炼制”能够与之结合并产生疗效的药物分子。这是一个充满创造力和挑战的过程，需要运用化学、生物学、药理学等多学科的知识。药物分子的设计，并不仅仅是随意组合原子，而是一个高度系统化、策略性的过程。 分子识别的奥秘： 深入讲解药物分子与靶点之间相互作用的原理，例如氢键、离子键、范德华力、疏水作用等非共价键的贡献，以及药物分子构象与靶点活性位点的匹配。 “药到病除”的分子特征： 探讨决定药物疗效和安全性的关键分子属性，例如亲脂性、水溶性、分子量、分子形状、手性等。 “量体裁衣”的艺术： 介绍如何根据靶点的结构信息，设计具有高亲和力和高选择性的药物分子。计算化学、分子模拟等现代工具在此过程中发挥着不可替代的作用。 “量变引起质变”的药物动力学： 关注药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程，以及如何通过分子设计优化这些药代动力学性质，确保药物能够有效地到达作用部位并维持适当的浓度。 “化敌为友”的药物动力学： 详细阐述药物分子如何影响酶的活性、受体的结合，以及其他生物过程，从而达到治疗疾病的目的。 第四章：从“一”到“万”——化合物的筛选与优化 药物分子的设计并非一蹴而就。通常，科学家们会先构建一个包含大量潜在候选化合物的“化合物库”，然后通过各种技术从中筛选出具有活性的“先导化合物”。接着，再对这些先导化合物进行细致的结构修饰和优化，以期获得更优越的药物。 大海捞针： 详细介绍高通量筛选（HTS）技术，包括其原理、设备、流程以及在药物发现中的应用。 “撞大运”与“精益求精”： 探讨组合化学的策略，如何快速生成结构多样的化合物库，以及在其中发现具有生物活性的分子。 “微调”的艺术： 深入阐述先导化合物优化（Lead Optimization）的策略，包括如何通过系统地改变分子结构来改善药物的活性、选择性、药代动力学性质和毒性。 “结构-活性关系”的法则： 介绍和应用结构-活性关系（SAR）和结构-性质关系（SPR）的分析方法，理解分子结构变化如何影响药物的生物活性和药代动力学/药效学特性。 “小改动，大不同”： 探讨如何通过引入新的官能团、改变立体化学、调整骨架结构等方式，逐步完善候选药物。 第五章：挑战与突破——药物研发的现实考量 药物研发是一个漫长、复杂且成本高昂的过程，充满了各种挑战。从实验室的“成功”到临床的“上市”，每一步都可能遭遇意想不到的困难。本书将揭示这些现实的考量，以及科学家们如何应对它们。 “过五关斩六将”的临床试验： 详细介绍临床前研究（包括体外和体内实验）和临床试验（I期、II期、III期）的流程、目的和关键考量。 “魔鬼藏在细节里”的毒副作用： 深入探讨药物毒理学研究的重要性，以及如何识别和评估药物可能带来的不良反应，并进行相应的安全性评估。 “药”往何处去： 关注药物的生物利用度、稳定性、剂型设计等问题，确保药物能够安全有效地被人体吸收和利用。 “规则的制定者”： 介绍药物研发过程中涉及的监管机构（如FDA、EMA）的审批流程和要求，以及药物专利保护的重要性。 “物有所值”的经济账： 探讨药物研发的经济成本、市场前景以及新药定价的复杂性。 第六章：时代的目光——现代药物研发的新趋势 随着科学技术的飞速发展，药物研发的模式和方法也在不断革新。本书将展望未来，介绍当前以及未来药物研发领域令人兴奋的新趋势和新技术。 “量身定制”的个性化药物： 探讨精准医疗的概念，如何根据患者的基因组信息、疾病特征等，设计和开发个体化的治疗方案。 “聪明”的药物： 介绍靶向治疗、免疫疗法、基因治疗、细胞治疗等新兴的治疗模式，以及它们在不同疾病治疗领域展现出的巨大潜力。 “数据洪流”的驱动： 探讨大数据、人工智能（AI）、机器学习等技术在药物发现、靶点识别、分子设计、临床试验等各个环节的应用，以及它们如何加速药物研发的进程。 “跨界融合”的魅力： 关注多学科交叉融合的趋势，例如药物化学与材料科学、纳米技术、生物工程等的结合，催生出更具创新性的药物递送系统和治疗策略。 “未雨绸缪”的预防性药物： 展望未来，药物研发可能不仅仅局限于治疗疾病，更将朝着预防疾病的方向发展。 这是一场探索生命奥秘、挑战疾病极限的科学征程。通过本书，您将有机会窥见药物研发的幕后故事，理解那些拯救生命的“神奇药丸”是如何诞生的。从疾病的微观机制到分子的宏观设计，从实验室的创新到临床的考验，每一个环节都凝聚着人类的智慧和对生命健康的无限追求。让我们一起，翻开药物研发的宏伟画卷，感受科技的力量，以及对美好未来的无限憧憬。

评分☆☆☆☆☆

这本书的封面设计得相当专业，给人一种严谨而深邃的感觉。书名“药物结构优化——设计策略和经验规则”更是直击核心，立刻吸引了像我这样一直对药物研发抱有浓厚兴趣的读者。虽然我还没有机会深入阅读，但仅仅从书名和其所涵盖的主题来看，我便可以想象其中蕴含的丰富内容。药物结构优化，这本身就是一个充满挑战和创造性的领域，需要深厚的化学功底、敏锐的生物学洞察，以及对现有药物研究成果的深刻理解。我期待书中能详细阐述各种优化药物结构的方法论，比如如何通过修饰官能团来提高药效、降低毒副作用，或者如何通过改变分子的空间构象来增强其与靶点的结合力。同时，“设计策略”和“经验规则”这两个词汇也预示着本书不仅会提供理论框架，还会分享宝贵的实践经验。我设想书中可能会包含大量案例分析，通过具体的药物分子实例，一步步解析其结构优化的历程，以及在这个过程中所遵循的指导原则。我相信，这本著作将为那些渴望在药物研发领域有所建树的科研人员，提供一套系统性的学习指南，帮助他们少走弯路，更快地掌握药物结构优化的精髓。

评分☆☆☆☆☆

作为一个长期在药物化学领域摸爬滚打的研究者，我对“药物结构优化”这个概念再熟悉不过了。看到这本《药物结构优化——设计策略和经验规则》的书名，我内心是既期待又带着一丝审慎。期待的是，我希望能在这本书中找到能够触及我现有研究瓶颈的全新视角和前沿理论。药物研发的道路从来都不是一帆风顺的，常常会在某个阶段遇到瓶颈，而结构优化往往是突破这些瓶颈的关键。我希望这本书能够深入剖析那些被广泛认可的、行之有效的优化策略，例如，如何从“先导化合物”出发，系统性地进行结构修饰，以提升其药代动力学性质（ADME）和药效学性质。同时，“经验规则”这个提法也让我眼前一亮，因为在实际操作中，许多成功的优化都是建立在资深研究者长期积累的经验基础上的，这些经验往往很难在教科书中找到。我期望本书能够将这些“隐藏”在研究者心中的宝贵经验，以一种清晰、系统的方式呈现出来，或许是通过总结一些常见的构效关系模式，或者是一些在特定药物类别中屡试不爽的优化技巧。如果书中能提供一些能够帮助我们预测分子性质变化的工具或思路，那将更是锦上添花，极大地提高我们研发的效率。

评分☆☆☆☆☆

这本书的书名，直观地传递了一种“实操性”很强的信号。我猜想，它并不是一本纯粹的理论著作，而是更侧重于为读者提供一套行之有效的“工具箱”。“设计策略”和“经验规则”的组合，似乎预示着本书将从多个维度来讲解药物结构优化。一方面，它会系统地介绍各种优化策略，比如基于靶点结构的理性设计，或者基于已知活性分子结构的类比设计。另一方面，“经验规则”则可能代表着那些经过无数次实验验证的、具有普遍指导意义的原则，例如，某些官能团的引入会如何影响分子的溶解度、渗透性，或者稳定性。我个人对那些能够“触类旁通”的经验总结尤为感兴趣。我希望这本书能够提供一些通用的原则，即使面对全新的靶点或分子骨架，也能够从中找到优化思路。比如，如果书中能详细讲解如何根据分子的理化性质，如pKa、logP、TPSA等，来预测其在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况，并且提供相应的结构调整建议，那将是非常实用的。我还设想，书中可能会包含一些图表或示意图，形象地展示不同结构修饰对分子性质的影响，这种可视化呈现方式对于理解和记忆非常有帮助。

评分☆☆☆☆☆

《药物结构优化——设计策略和经验规则》这个书名，本身就充满了吸引力，仿佛为药物研发者们指明了一条通往成功的捷径。我一直认为，药物的发现与优化是一个既需要科学严谨，又充满艺术创造的过程。而“设计策略”和“经验规则”的结合，恰恰体现了这种科学与艺术的融合。我期待本书能够深入浅出地讲解如何从一个初步的“种子化合物”出发，通过一系列有目的性的结构改造，最终将其打磨成安全有效的药物分子。我尤其希望书中能够强调“策略”的重要性，也就是说，不仅仅是简单地进行一些表面上的化学修饰，而是要有一个清晰的、基于科学原理的优化方向。比如，如何根据疾病的病理生理机制，选择合适的药物靶点，然后根据靶点的特点，设计出能够与之高效结合的分子。同时，“经验规则”这个词也暗示了本书会包含许多历经时间考验的、实用的指导原则，这些原则或许是科学家们在无数次实验中总结出来的“小窍门”，能够帮助我们避免一些常见的陷阱，提高研发的成功率。我甚至想象书中可能会包含一些关于“黑天下”的案例，即那些看似偶然却又在情理之中的结构优化突破，以及这些突破背后的逻辑。

评分☆☆☆☆☆

仅仅从书名来看，《药物结构优化——设计策略和经验规则》就散发着一股严谨而实用的学术气息，对于我这类对药物研发抱有强烈好奇心和探索欲的读者来说，无疑具有极大的吸引力。我猜想，这本书不仅仅会罗列各种化学反应和分子结构，更重要的是，它会提供一套系统性的思维框架，帮助读者理解“为何”要进行某些结构优化，以及“如何”进行最有效的优化。我期待书中能够详细阐述各种“设计策略”，例如，如何利用计算化学工具进行分子模拟和虚拟筛选，如何根据已有的药物分子结构进行合理推断和改进，以及如何针对特定的疾病机制设计出具有选择性的抑制剂或激动剂。同时，“经验规则”的加入，则让我看到了书中融入了大量实践智慧的可能。我希望能够从中学习到那些前辈们在摸索中积累下来的宝贵经验，比如，在引入某种官能团时需要注意哪些潜在的毒性问题，或者在改变分子的脂溶性时，需要权衡哪些因素。我相信，一本优秀的药物结构优化书籍，应该能够让读者在理解理论的同时，也能获得“上手”的能力，从而真正地将所学知识应用于实际的药物研发过程中。

评分☆☆☆☆☆

东西不错，价格合适。

评分☆☆☆☆☆

好书，是正品，今年在京东买了将近一千块的书。。。

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药物化学必备之书

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书内容很不错，收获很大

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评分☆☆☆☆☆

纸张还不错，不过有些贵阿

评分☆☆☆☆☆

很不错的专业书，值得收藏

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